Verlängerungsanträge
Validierung (1-5) und Begutachtung der Arzneimittelqualität (6-10)
1. Aktuelle Herstellerlaubnis oder GMP-Zertifikat jedes Herstellers/Chargenfreigebers fehlt bzw. ist unvollständig
Bei den vorgelegten Herstellerlaubnissen/GMP-Zertifikaten muss es sich um die aktuellen Herstellerlaubnisse/GMP-Zertifikate handeln, diese sind von jedem Hersteller/Chargenfreigeber beizuschließen und dürfen maximal drei Jahre alt sein.
2. GMP-Konformitätsbestätigungen für die Wirkstoffhersteller fehlen bzw. sind unvollständig
Es ist eine Bestätigung der GMP-Konformität der Wirkstoffhersteller durch die sachkundige(n) Person(en) aller Chargenfreigeber und Hersteller, die den Wirkstoff einsetzen, vorzulegen. Alternativ kann dies durch eine sachkundige Person in der Verantwortung für alle involvierten sachkundigen Personen (sind explizit auszuweisen) übernommen werden.
3. Vorlage des gültigen “Certificate of Suitability“ fehlt
Oftmals ist das dem Antrag auf Verlängerung beigeschlossene “Certificate of Suitability“ zum Nachweis der Wirkstoffqualität abgelaufen, wurde zurückgezogen oder deckt einen Wirkstoff eines anderen Herstellers ab. Es ist ein gültiges “Certificate of Suitability“ des aktuellen Wirkstoffherstellers beizuschließen. Die Gültigkeit der Zertifikate kann tagesaktuell auf der Website der EDQM abgefragt werden: https://extranet.edqm.eu/publications/recherches_CEP.shtml.
4. Vorlage des “Active Substance Master Files“ fehlt bzw. ist unvollständig
Das dem Antrag auf Verlängerung beigeschlossene “Active Substance Master File“ zum Nachweis der Wirkstoffqualität kann unvollständig oder veraltet sein bzw. den Wirkstoff eines anderen Herstellers abdecken. Es ist die letztgültige Version des vollständigen „Active Substance Master Files“ (bestehend aus Applicants Part und Restricted Part) vorzulegen.
5. “Letter of Access“ fehlt
Wenn zum Nachweis der Wirkstoffqualität ein “Active Substance Master File“ verwendet wird, ist der “Letter of Access“ beizuschließen. Ergänzend hierzu wird insbesondere auf den Annex 3 der Leitlinie Active Substance Master File Procedure (CPMP/QWP/227/02 Rev. 1) hingewiesen, dieser wäre vom Wirkstoffhersteller auszufüllen und dem Verlängerungsantrag beizuschließen.
6. Grenzwerte für Verunreinigungen sind zu hoch oder fehlen, Verunreinigungen werden nicht qualifiziert
Oft werden Grenzwerte für Verunreinigungen unnötig und ungerechtfertigt hoch festgesetzt. Die Leitlinien Impurities Testing: Impurities in New Drug Substances (CPMP/ICH/2738/99-ICH Q3B (R2)), Impurities in New Medicinal Products (CPMP/ICH/2738/99-ICH Q3B (R2)) und Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (CPMP/ICH/ 367/96-ICH Q6A) sowie die Monographien des Europäischen Arzneibuches (General Monograph Substances for pharmaceutical use (2034) und General Text 5.10 Control of impurities in substances for pharmaceutical use) erläutern, wie Limits in Abhängigkeit der Tagesmaximaldosis zu setzen sind und wann und wie Verunreinigungen zu berichten, identifizieren und qualifizieren sind. Bitte beachten Sie weiters die einschlägigen Bestimmungen hinsichtlich Restlösungsmittel (Leitlinien Impurities: Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95-ICH Q3C (R3)) und Annexes to Specifications for class 1 and class 2 residual solvents in active substances (CPMP/QWP/450/03)) und Metallkatalysatoren (Specification Limits for Residues of Metal Catalysts (CPMP/SWP/QWP/4446/00)) sowie entsprechende Q&As auf der EMA-Website.
Im Falle von Verlängerungsanträgen können Verunreinigungen gegebenenfalls durch “Qualification by Use“ qualifiziert werden.
7. Aktuelle Analysenzertifikate bzw. aktualisierte Stabilitätsdaten fehlen
Es werden häufig sehr alte (mehr als fünf Jahre) Analysenzertifikate übermittelt. Die vorgelegten Chargenanalysenzertifikate sollen von aktuellen Chargen stammen und der derzeit gültigen Spezifikation entsprechen. Die übermittelten Stabilitätsdaten sollten die bewilligte Laufzeit abdecken und deren Abschluss sollte nicht mehr als fünf Jahre zurückliegen.
8. Spezifikation entspricht generell nicht dem aktuellen Stand des Wissens
Die Spezifikationen haben den aktuellen Vorgaben zu entsprechen. Derzeit gültige Arzneibuchmonographien von Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Darreichungsformen müssen ebenso wie die aktuelle Version der Leitlinie Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (CPMP/ICH/367/96-ICH Q6A) berücksichtigt werden.
9. Rechtfertigung von Konservierungsmitteln/Antioxidantien fehlt
Der generelle Einsatz von Konservierungsmitteln und Antioxidantien ist zu diskutieren, die Auswahl der geeigneten Konservierungsmittel/Antioxidantien und deren Dosierung muss begründet werden (vergleiche hierzu Leitlinien Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product (CHMP/QWP/396951/06), Pharmaceutical Development (EMEA/CHMP/167068/2004-ICH Q8 (R2)) und Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (CPMP/ICH/ 367/96-ICH Q6A) sowie European Pharmacopoeia General Chapter 5.1.3 Efficacy on Antimicrobial Preservation).
10. Kompatibilitätsstudien im Falle von Parenteralia fehlen
Die in Fachinformation und Gebrauchsinformation niedergeschriebenen Kompatibilitäten sind gemäß Leitlinie Pharmaceutical Development (EMEA/CHMP/167068/2004-ICH Q8 (R2)) durch entsprechende Studien zu belegen.
Erstellt am: 04.05.2011