Environmental Risk Assessment

1. Was soll das Environmental Risk Assessment (ERA) enthalten?

Das Environmental Risk Assessment im Sinne der Guideline EMEA/CHMP/SWP/4447/00 (im weiteren Text kurz „Guideline“ genannt) dient zur Einschätzung möglicher Umweltrisiken, verursacht durch „use, storage and disposal“ humaner Arzneimittel. Es soll im gegebenen Fall auch Vorbeuge- und Sicherheitsmaßnahmen zur Minderung eines erkannten Umweltrisikos enthalten.

Das Assessment möglicher Umweltrisiken erfolgt phasig in zwei vorgegebenen Phasen. Die erste dient zur Einschätzung des Ausmaßes, indem die Umwelt mit der jeweiligen Substanz belastet wird (Predicted Environmental Concentration, PEC). Bei entsprechenden Werten (siehe Guideline, Punkt 4) kann das Assessement bereits hier enden („Action limit“). Da der in der Guideline vorgesehene Defaultwert für Fpen 0,01 (ein Prozent) beträgt (siehe Punkt 9 der Guideline), ergibt sich aus der Formel für den Fpen Folgendes:

Für alle Arzneimittel mit einer Tagesdosis (DDD) ab 2 mg sind Phase II Daten erforderlich. Falls eine Verfeinerung von Fpen beansprucht wird, sind dafür laut Guideline „reasonably justified market penetration data“ erforderlich: z.B. publizierte epidemiologische Daten (siehe Punkt 4.2 der Guideline).

Die zweite Phase befasst sich auf Basis der Eigenschaften der Substanz sowie deren berechneter Konzentration in der Umwelt mit deren Verhalten in der Umwelt und dessen möglichen Auswirkungen. Phase II ist gemäß der Vorgangsweise in zwei Stufen (Tier A und Tier B) geteilt.

Zu den genauen Kriterien, Standards und Tests sowie dem Aufbau des ERA ist die Guideline heranzuziehen. Das ERA muss im Dossier im Modul 1.6 zu finden sein. Dort muss im Fall des Fehlens eines ERA die entsprechende Begründung vorhanden sein. Andere Dokumente, wie z.B. ein Toxokologieprofil, können ein ERA nicht ersetzen.

In Modul 1.6 müssen auch die entsprechenden Informationen zum Autor des ERA bzw. der Begründung für dessen Abwesenheit übermittelt werden: Datierte Unterschrift, CV, Verhältnis zum Antragsteller.

1.1. Welche Erfahrungen gibt es mit der Guideline EMEA/CHMP/SWP/4447/00 bereits?

Die Guideline EMEA/CHMP/SWP/4447/00 ist seit 1. Dezember 2006 in Kraft und entsprechend zu verwenden.

Zur Anwendung der Guideline in der Praxis befindet sich die AGES PharmMed im Erfahrungsaustausch bzw. Gespräch mit anderen Mitgliedsstaaten und mit dem Österreichischen Umweltbundesamt – bereits seit der Draft-Phase der Guideline. Ein erläuterndes Dokument zur Nutzung der Guideline ist seitens der EMEA angedacht.

1.2. Wann ist ein Environmental Risk Assessment (ERA) erforderlich?

Bei allen Zulassungsanträgen (Neuzulassungen) ist diese Einschätzung der Auswirkungen auf die Umwelt erforderlich, wenn nicht Ausnahmen zutreffen.

Generika, bibliografische Anträge, Fixkombinationen sowie auch Type II Variations und Line Extensions bestehender Zulassungen sind nicht prinzipiell ausgenommen.

Für Type II Variations und Line Extensions gilt diese Forderung nur, wenn die Änderungen eine erhöhte Umweltbelastung zur Folge haben können.

Zu wirkstoffbezogenen Ausnahmen siehe Information unter: „Welche Anträge sind nun in jedem Fall ausgenommen, … “.

1.3. Warum ist auch bei generischen Anträgen diese Guideline zu beachten?

Die Guideline legt eindeutig klar, dass sie auch für Generikaanträge zu berücksichtigen ist - auch wenn bezüglich Ausmaß und Form der Stellungnahme sowie Relevanz im Einzelfall zu entscheiden ist.

1.4. Was bedeutet in diesem Zusammenhang „Relevanz“ ?

Es geht sinngemäß immer um diese Punkte:

• „ … if there is a potential increase in the environmental exposure”
• „ … a significant increase in the extent of the use”
• Beispiele (Zitate aus der Guideline):
• „a new indication may result in a significant increase in the extent of the use”
• an extension application of an oral medicinal product to include a dermal patch”

Somit ist ein ERA entsprechend relevant, wenn sich nach der Zulassung eine Erhöhung der Umweltbelastung durch den Wirkstoff (die Wirkstoffe) ergeben könnte.

1.5. Was ist unter erhöhter Umweltbelastung durch ein Arzneimittel zu verstehen?

Die Umweltbelastung durch Arzneimittel erfolgt in erster Linie über die Oberflächengewässer - also über die Einbringung der Wirkstoffe in das Abwassersystem. Somit ist jede Änderung, die zu einer vermehrten Abwasserbelastung führen kann, zu berücksichtigen.

Die Formel in der Guideline, mit der die PECsw (predicted environmental concentration der Oberflächengewässer) berechnet wird, bezieht sich z.B. auf die tägliche Maximaldosis und vernachlässigt einen Abbau im Organismus.

Die Details zu dieser Berechnung bzw. weitere Informationen zur Einschätzung des Umweltrisikos sind der Guideline zu entnehmen.

1.6. Welche Anträge sind nun in jedem Fall ausgenommen, müssen also kein ERA enthalten?

Laut Guideline ausgenommen sind:

• Type I Variations
• Renewals

Außerdem ist es nicht erforderlich für natürliche Substanzen:

• Vitamine
• Elektrolyte
• Aminosäuren
• Peptide
• Proteine
• Kohlenhydrate
• Lipide

Ebenfalls ausgenommen sind:

• Impfstoffe
• Pflanzliche Arzneimittel
• Synthetische Biomoleküle erfordern hingegen ein Assessment - z.B. Aminosäuren, Proteine, (Poly-)Nucleotide.

1.7. Kann ein ERA, das eine hohe Umweltgefährdung feststellt, eine Zulassung in Frage stellen?

Nein, das sieht die Guideline ausdrücklich nicht vor:
„In any event this impact should not constitute a criterion for refusal of a marketing authorisation.”  (aus der Guideline, Punkt 2: Scope and legal basis)

1.8. Welchen Zweck erfüllt dann das ERA eigentlich?

Die möglichen Folgen für die Umwelt (aus „use, storage and disposal“) sollen beurteilt werden - und im Fall von Humanarzneimitteln sollte auf einer Case-by-case-Basis die Einschränkung dieser Folgen erwogen werden (aus Artikel 8(3) / 2001/83/EC, zitiert in EMEA/CHMP/SWP/4447/00)

Außerdem: „Flag the substance” („Kennzeichne die Substanz“)!

Es soll bekannt sein, welche Umwelteigenschaften die jeweilige Substanz hat. Wenn Folgen für die Umwelt anzunehmen sind, soll den AnwenderInnen diese Information auch entsprechend zur Kenntnis gebracht werden - um einen entsprechend sorgsamen Umgang mit dem Arzneimittel zu gewährleisten.

1.9. Wie kann der Zulassungsinhaber zur Minderung von Umweltfolgen beitragen?

Das ist auf „Case-by-case-Basis“ zu diskutieren. Es machen alle Maßnahmen Sinn, die die Einbringung einer ökotoxikologisch bedenklichen Substanz in die Umwelt vermindern können, wie z.B.:

Information über die Restmenge der Wirksubstanz in transdermalen Systemen mit dem nachdrücklichen Hinweis, dass die Entsorgung nicht in der Toilette erfolgen darf; ev. auch Beipacken eines „Entsorgungsbeutels“
(entsprechende Informationen dazu im SPC-Text und ganz besonders auch im PIL-Text);

Entwicklung von Darreichungsformen, die möglichst geringe Überschussmengen erforderlich machen, um die nötigen Wirkstoffmengen an den Wirkort zu transportieren – insbesondere auch bei Externa. Es wird auch hier auf die Guideline (Punkt 6) hingewiesen

1.10. Gelten die Bestimmungen betreffend ERA auch für rein nationale Zulassungen?

Die Anforderungen sind für alle Verfahrensarten gleich.

2. Environmental Risk Assessment veterinär

Das Environmental Risk Assessment (ERA) soll entsprechend der beiden Guidelines VICH GL6 (CVMP/VICH/592/98) und VICH GL38 (CVMP/VICH/790/03) durchgeführt werden. Dazu gibt es als Hilfestellung bei der Anwendung der beiden VICH-Guidelines eine eigene Guideline der EMEA (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005-Rev.1), in der unteranderem Algorithmen, Modelle und Vorgabewerte (Standardwerte) für die Berechnung des Ausmaßes des Umwelteintrages einer Substanz präsentiert werden. Diese als Technical Guidance Document zu verstehende Guideline wurde einerseits geschaffen, um die Erstellung von ERAs zu erleichtern, andererseits auch, um die Interpretation der beiden VICH-Guidelines zu harmonisieren.

Das ERA soll im gegebenen Fall auch Vorbeuge- und Sicherheitsmaßnahmen zur Minderung eines erkannten Umweltrisikos enthalten, die sich schlussendlich in Form entsprechender Warnhinweise in der SPC (Summary of Product Characteristics) wieder finden sollen.

Das Assessment soll in zwei Phasen erfolgen:

• Eine Phase I - Bewertung entsprechend der VICH GL6 ist für alle Produkte vorzunehmen und dient zur Einschätzung des Ausmaßes, indem die Umwelt mit dem jeweiligen Produkt, dessen Wirkstoff(en) und dessen sonstigen Bestandteilen belastet wird. Unter Verwendung des so genannten „Decision Tree’s“  (insges. 19 Fragen zum jeweiligen Produkt) wird ein Pre-screening für die Bereiche „Wasser“ bzw. „Boden“ vorgenommen. Sofern die errechneten Konzentrationen im Boden (Predicted Environmental Concentration, PECsoil < 100 µg/kg) bzw. im Wasser (Environmental Introduction Concentration, EICaquatic < 1 µg/l) unter den angegebenen Triggerwerten bleiben, endet das Assessment in Phase I.
• Werden die Triggerwerte überschritten, so ist eine Phase II – Bewertung entsprechend der VICH GL38 anzuschließen. In jedem Fall eine Phase II – Bewertung benötigen Ekto- und Endoparasitika, die für die Anwendung bei Weidetieren vorgesehen sind, sowie alle Tierarzneimittel die in Fischzuchten ohne „kontrollierten Abfluss“ eingesetzt werden.
  Phase II – Bewertungen erfolgen in zwei Stufen (Stufe A und Stufe B) und befassen sich auf Basis der Eigenschaften der Substanz (physikalisch-chemische, pharmakologische, toxikologische) sowie deren errechneter Konzentration in der Umwelt mit dem Abbauverhalten und möglichen Effekten auf Umwelt, bestimmte Wasserorganismen, Algen und Evertebraten. Der in Stufe A berechnete Risikoquotient RQ (RQ = Verhältnis PEC/PNEC*) bestimmt hierbei, ob die Bewertung in Stufe A (Basis-Datenset) enden kann, oder ob weiterführende Studien (extended data set) der Stufe B erforderlich sind.
• Predicted Environmental Concentration, PEC
• Predicted No Effect Concentration, PNEC

Zu den genauen Kriterien, Standards und Tests sowie dem Aufbau des ERA sind die Guidelines heranzuziehen. Das komplette ERA muss im Dossier im Part III zu finden sein, der entsprechende Expert Report samt Curriculum vitae und Unterschrift des Autors hierzu im Part IC.

2.1. Wann ist ein ERA erforderlich?

Gemäß Direktive 2001/82/EC, novelliert durch die Direktive 2004/28/EC
sind komplette ERAs verpflichtend vorzulegen für alle zentralen, nationalen, MRP- und DCP-Verfahren:

• Neuanträge (Vollanträge mit neuen od. bekannten Wirkstoffen)
• Generische, bibliographische, Hybrid- und „informed consent“ Anträge
• Extensions (gelten als Vollanträge) und Type II Variations teilweise

Extensions: ein ERA ist nur dann notwendig, wenn ein erhöhtes Risiko für die Umwelt (= Zunahme des Ausmaßes des Wirkstoffeintrages in die Umwelt oder Eintrag des Wirkstoffes in ein zuvor nichtbetroffenes Kompartiment) resultiert.

Die folgenden Extensions können daher ein ERA erfordern:

• Änderung oder Hinzufügen einer Lebensmittel-liefernden Zieltierart
• Änderung oder Hinzufügen einer neuen Anwendungsart

Ist keine erhöhte Exposition zu erwarten und wurde im ursprünglichen Zulassungsantrag ein ERA vorgelegt, so ist eine stichhaltige Begründung für das Weglassen des ERA ausreichend.

Type II Variations: werden in den meisten Fällen kein erhöhtes Risiko für die Umwelt darstellen. Ein ERA ist - wie bei den Extensions - nur dann notwendig, wenn ein erhöhtes Risiko für die Umwelt (= Zunahme des Ausmaßes des Wirkstoffeintrages in die Umwelt oder Eintrag des Wirkstoffes in ein zuvor nichtbetroffenes Kompartiment) resultiert.

ERAs können bei folgenden Type II Variations erforderlich sein:

• Dosiserhöhung für eine bestehende Spezies (Lebensmittel-liefernde Tierart)
• Hinnzufügen einer neuen Indikation für eine bestehende Spezies
  (Lebensmittel-liefernde Tierart)

Ist keine erhöhte Exposition zu erwarten und wurde im ursprünglichen Zulassungsantrag ein ERA vorgelegt, so ist eine stichhaltige Begründung für das Weglassen des ERA ausreichend.

Variations Typ IA und IB: benötigen kein ERA

Renewals: ein ERA wird nicht explizit gefordert, allerdings benötigen Renewals gem. Richtlinie 2001/82/EC und Bestimmung EC 726/2004 eine Re-Evaluierung des Risk-Benefit-Verhältnisses inkl. der Evaluierung jeglichen Risikos unerwünschter Effekte auf die Umwelt. Qualität und Ausmaß der dafür notwendigen Daten sollten case-by-case auf bereits vorhandenen Daten oder bei Weglassung auf wissenschaftlicher Begründung basieren.

Die Anforderung eines ERAs wird allerdings in folgendem Fall als angemessen angesehen:

• wenn bereits vorhandene oder neue Daten auf ein potentielles Risiko einer aktiven Substanz und/oder ihrer Metaboliten in Bezug auf eine entsprechende umwelttoxische Wirkung hinweisen.

Prinzipiell wird darauf hingewiesen, dass die Übermittlung zusätzlicher Daten zur Bewertung der Umwelttoxizität oder die Einforderung von Maßnahmen zur Risiko-Begrenzung zu jeder Zeit angefordert werden können, sofern ein potentielles Risiko für die Umwelt identifiziert wurde.

2.2. Müssen für generische, bibliographische, Hybrid- und informed consent Anträge in jedem Fall ERAs vorgelegt werden?

Ja.  Artikel 13(1) bzw. 13a(1) der Richtlinie 2004/28/EC besagen, dass ein generischer Antragsteller lediglich von der Verpflichtung ausgenommen ist, die Ergebnisse von Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuchen oder vorklinischen oder klinischen Versuchen vorzulegen.

Nicht aber ist er von der Verpflichtung ausgenommen, Ergebnisse von pharmazeutischen Versuchen (= Part II des Dossiers) sowie Ergebnisse von Tests zur Bewertung der möglichen Umweltrisiken des Arzneimittels (= ERA) vorzulegen.

2.3. Kann bei generischen Anträgen (d.h. allen Formen von bezugnehmenden Anträgen) einfach auf ERA-Daten von Referenzprodukten oder Originatoren verwiesen werden?

Nein, ein automatischer Querverweis auf ERA-Daten vom Referenzprodukt oder Originator ist nicht möglich, unabhängig davon, ob die Datenschutzfrist für den Originator bereits abgelaufen ist oder nicht.

Der generische Antragssteller ist verpflichtet ein eigenes ERA zu erstellen, entweder basierend auf eigenen Daten, basierend auf Daten des Originators (mit dessen Zustimmung) oder basierend auf öffentlich zugänglichen Daten, die eine vollständige und unabhängige Bewertung ermöglichen.

Eine Referenz auf ERA-Daten aus dem Dossier des Originators ist jedenfalls nur mit dessen Zustimmung möglich. Daten, wie z.B. ein toxikologisches Profil oder Publikationen, die lediglich Endpunkte von Studien oder Zusammenfassungen liefern, können ein ERA nicht ersetzen, sondern lediglich ergänzen.

Darüber hinaus ist es auch nicht möglich, dass die Behörden auf ERA-Daten aus dem Dossier des Originators oder eines anderen ähnlichen Dossiers zugreifen ohne die Zustimmung des entsprechenden Unternehmens.

2.4. Gibt es Substanzen, die von einem ERA ausgenommen sind?

Ja, ausgenommen sind natürliche Substanzen wie:

• Vitamine
• Mineralstoffe
• Aminosäuren
• Peptide
• Proteine
• Kohlenhydrate
• Lipide

Ebenfalls ausgenommen sind:

• Impfstoffe
• Pflanzliche Arzneimittel

2.5. Kann ein ERA, das eine hohe Umweltgefährdung feststellt, eine Zulassung in Frage stellen?

Ja, gemäß AMG § 19 Abs.2 (BGBl. 153/2005) „ist die Zulassung einer Tierarzneispezialität abzulehnen, wenn nicht gesichert erscheint, dass die Arzneispezialität keine unerwünschten Auswirkungen auf die Umwelt hat“.

2.6. Gelten die Bestimmungen betreffend ERA auch für rein nationale Zulassungen?

Ja, die Anforderungen sind für alle Verfahrensarten gleich.