Handhabung von Prüfpräparaten

• 1. Welche Anforderungen werden an die Temperaturkontrolle für die Lagerung von Prüfpräparaten am Prüfzentrum gestellt?
• 2. Welche Anforderungen bestehen bezüglich Drug Accountability, die eine kontinuierliche Übersicht/Bilanzierung über die jeweils vorliegende Prüfmedikation geben?
• 3. Ist es gemäß österreichischer Gesetzeslage erlaubt Restmedikationen, ungebrauchte Studienmedikationen und leere Medikationsbehältnisse direkt am Prüfzentrum zu vernichten? Welche Voraussetzungen müssen erfüllt werden?
• 4. Wir haben umgestellt auf "direct to site IMP Shipment". Bei diesen internationalen Shipments wird die Temperatur mittels TempTale überwacht und aufgezeichnet. Die TempTales werden bei uns lokal ausgelesen und die Aufzeichnungen abgelegt. Nun ergibt sich die Frage, ob der Device selbst aufbewahrt werden muss?

1. Welche Anforderungen werden an die Temperaturkontrolle für die Lagerung von Prüfpräparaten am Prüfzentrum gestellt?

Für die Lagerung von Prüfpräparaten wird eine dokumentierte Temperaturverlaufskontrolle erwartet. Diese dient als Nachweis für die entsprechend den Lagertemperaturanforderungen für das Präparat vorgenommene Aufbewahrung. Lagertemperaturanforderungen sind gemäß ICH GCP Art. 5.13.2 vom Sponsor festzulegen bzw. bei Verwendung zugelassener Arzneimittel als Prüfpräparate der Kennzeichnung des Arzneimittels bzw. der Fachinformation zu entnehmen.

Möglichkeiten der Temperaturverlaufskontrolle:
Eine dokumentierte Temperaturverlaufskontrolle kann die Führung eines Temperaturprotokolle (Eintragung der abgelesenen Min/Max Temperaturwerte in ein Dokument) aber auch die regelmäßige und dokumentierte Kontrolle von zentralen Temperaturaufzeichnungen (kontinuierliche Temperaturschreiber, zentral gesteuerte Raumklimatisierung etc.) bedeuten.

• Thermometer für Temperaturverlaufskontrolle:
  Min/Max Thermometer (Flüssigkeit oder elektronisch, regelmäßig kalibriert)
• Temperaturraumüberwachung mittels Temperaturfühler (zentrale Temperaturüberwachung etc.)
• Die Wahl des Thermometers richtet sich nach den Lagertemperaturanforderungen und der Empfindlichkeit (Stabilitätsdaten) des Prüfpräparates (Risikoanalyse!).
• Ablesefrequenz/Aufzeichnungen:
  Die Ablesefrequenz des Thermometers und die Aufzeichnung der abgelesenen Temperaturwerte (Min/Max, Zeitraum) richtet sich nach den Lagerbedingungen am Lagerort (Temperaturschwankungen, Klimatisierung, etc.) und den Lagertemperaturanforderungen und der Empfindlichkeit (Stabilitätsdaten) des Prüfpräparates (Risikoanalyse!).
  Die Ablesefrequenz soll so festgelegt sein, dass im Falle einer Abweichung zeitgerecht entsprechende Maßnahmen (Sperre der Ware, Re-Analyse, etc.) vorgenommen werden können.
• Anforderung an Temperaturaufzeichnungsprotokolle:
  Temperaturaufzeichnungsprotokolle müssen einen Verweis/Bezug zum Messort und zum verwendeten Temperaturmessgerät aufweisen.
• Überlegungen bei der Lagerung besonders temperaturempfindlicher Prüfpräparate:
  Die Lagertemperaturen in Kühlgeräten können in Abhängigkeit vom Lagerort im Kühlgerät und vom Füllzustand
  des Gerätes großen Schwankungen unterliegen. Eine Qualifizierung des Gerätes soll in diesem Fall durchgeführt
  werden. Bei besonders temperaturempfindlichen Prüfpräparaten kann eine Temperaturverlaufskontrolle (Min/Max Ablesung) vor jeder Ausgabe von Prüfpräparaten an Patienten implementiert werden.

Referenzen:

AMG § 36 Abs. 7
Der Prüfer hat, eine sichere und von anderen Arzneimitteln getrennte Aufbewahrung und Handhabung des Prüfpräparates zu gewährleisten, dessen Abgabe oder Anwendung an Versuchspersonen zu dokumentieren und nicht verwendete Prüfpräparate dem Sponsor zurückzustellen.

ICH Topic E6, Note for Guidance on Good Clinical Practice

The Principles of ICH GCP
Artikel 2.12 Investigational products should be manufactured, handled, and stored in accordance with applicable good manufacturing practice (GMP). They should be used in accordance with the approved protocol.

2. Welche Anforderungen bestehen bezüglich Drug Accountability, die eine kontinuierliche Übersicht/Bilanzierung über die jeweils vorliegende Prüfmedikation geben?

Gemäß ICH GCP Art. 4.6.3. ist zuzüglich zur Lieferdokumentation, zu probandenspezifischen Accountability Logs und Retournierungsdokumentation auch eine Inventaraufzeichnung gefordert. GCP führt explizit eine Auflistung dieser nötigen Dokumente an. Unter Inventar ist ein genaues und ausführliches Bestandsverzeichnis zu verstehen, das zu jedem Zeitpunkt im Verlauf der Studie einen Überblick über erhaltene und verwendete Prüfmedikation gibt, und aus der ersichtlich ist, welche und wie viel Medikation zu einem bestimmten Zeitpunkt am Zentrum vorliegt. Das Inventar weist alle Ein- und Ausgänge nach Art und Menge einzeln aus und summiert die Einzelposten.

Aus der gegenständlichen Formulierung in GCP kann eindeutig geschlossen werden, dass das Vorliegen lediglich der Ausgaben pro Patient (per Patient Accountability) nicht ausreichend ist. Dies ergibt sich bereits aus der Praktikabilität der Forderung, dass der Monitor bei jedem Besuch den Medikationsbestand hinsichtlich Menge und Haltbarkeit zu überprüfen hat, und dieser bei Nicht-Vorliegen eines Inventars zu jedem Besuch die Ein- und Ausgangsdaten retrospektiv einzeln zu subsummieren hätte. Zudem soll darauf hingewiesen werden, dass die Erstellung der Accountability Verantwortung des Prüfers ist (GCP Art. 4.6.1.)

3. Ist es gemäß österreichischer Gesetzeslage erlaubt Restmedikationen, ungebrauchte Studienmedikationen und leere Medikationsbehältnisse direkt am Prüfzentrum zu vernichten? Welche Voraussetzungen müssen erfüllt werden?

AMG §36 (7) gibt an: Der Prüfer hat […] nicht verwendete Prüfpräparate dem Sponsor zurückzustellen.

Über GCP (Art. 2.12) und die AMBO 2009 (§ 1/4 und § 2/8) sind die GMP-Grundsätze und Leitlinien inklusive Anhänge (u. a. auch Annex 13) der Europäischen Kommission zur Auslegung heranzuziehen.

Annex 13 Artikel Destruction 53-55
gemäß GMP Annex 13 liegt die Vernichtung der Prüfmedikation in der Verantwortung des Sponsors. Demgemäß kann die Vernichtung von Prüfmedikation am Prüfzentrum nur nach Autorisierung hiefür durch den Sponsor, nach Verifizierung aller entsprechenden Erfordernisse (z.B. Drug Accountability...), erfolgen. Die Vernichtung selbst muss detailliert dokumentiert werden und diese Information dem Sponsor zur Verfügung gestellt werden".

Aus der Verantwortung des Sponsors abgeleitet, kommen bei der Umsetzung auch die Bestimmungen für Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung AMG §47 und Art. 2.13 ICH-GCP zur Anwendung.

Dazu gehört u. a., dass der Sponsor ausführliche schriftliche Vernichtungsprozedurbeschreibungen des Zentrums VOR Genehmigung einer Vernichtung am Zentrum einholt und die Vernichtung am Zentrum anhand dieser Beschreibungen autorisiert.

Zusammenfassend sollte aus der Sicht des Instituts Inspektionen, Medizinprodukte & Hämovigilanz die Vernichtung von Prüfmedikation am Prüfzentrum auf Ausnahmefälle (Beseitigung unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen um Gefahren für Gesundheit nicht betroffener Personen und Umwelt zu vermeiden) beschränkt sein.