FAQ - Regulatorische Anforderungen (GCP)

Darf die Patientenaufklärung im Rahmen einer klinischen Prüfung durch einen Mediziner durchgeführt werden?

Der Arzt eröffnet dem Prüfungsteilnehmer in einem bestimmten Umfang den Zugang zu dem eigenen medizinischen Fachwissen; er bezieht den Patienten/Probanden in seine Tätigkeit ein. Die Aufklärung ist Teil der ärztlichen Behandlung und somit ist eine Delegierung an nichtärztliches Personal unzulässig.

Gemäß § 38 AMG ".... darf nur durchgeführt werden, wenn .... durch einen Arzt oder Zahnarzt ..." Damit scheidet der Mediziner (Absolvent des Medizinstudiums) ex lege aus.

Der Absolvent des Studiums der Humanmedizin ist damit im Gegensatz zu den Absolventen des Studiums der Zahnmedizin noch nicht zur Ausübung ärztlicher Tätigkeiten im arztrechtlichen Sinn berechtigt. Dies ist erst dann der Fall, wenn von der Österreichischen Ärztekammer ein Eintrag in die Ärzteliste erfolgt ist.

Wie sind die Bestimmungen des § 30 AMG hinsichtlich der notwendigen Durchführung von Schwangerschaftstests bei Patientinnen ohne Therapie und gesunden Probandinnen im Rahmen einer klinischen Prüfung von Arzneimitteln zu interpretieren?

Der § 30 AMG idgF ist unter Heranziehung der Erläuterungen zum AMG bei Prüfungsteilnehmerinnen wie folgt auszulegen

  • von der Bestimmung im § 30 AMG, dass vor der klinischen Prüfung ein Schwangerschaftstest durchzuführen ist, kann nicht abgesehen werden,
  • das Intervall zur Durchführung von Schwangerschaftstests während der klinischen Prüfung kann mit schlüssiger Begründung z.B. in Zeiten ohne aktiver Substanzgabe weiter als monatlich gezogen werden und
  • bei der Festlegung des Intervalls sind neben dem Schutz des Kindes, dem Studiendesign etc. u.a. auch die Auswertbarkeit der Studie zu berücksichtigen ist, d.h. ob eine eintretende Schwangerschaft nicht auch die Studienergebnisse beeinflussen könnte.

Wie lange nach Abschluss der klinischen Prüfung müssen die ausgefüllten Prüfbögen (CRF) im Krankenhaus aufbewahrt werden?

Die Vorgaben zur Aufbewahrung von essentiellen Studienunterlagen u.a. auch Prüfbögen (CRF) wird im Arzneimittelgesetz idgF im § 46 geregelt.

Daraus kann abgeleitet werden, dass der Sponsor dafür Sorge tragen muss, dass die Aufbewahrung der essentiellen Studienunterlagen, auch der vom Studienzentrum generierten, wie Prüfbögen etc., für einen Zeitraum von mindestens 15 Jahren nach Abschluss oder Abbruch der klinischen Studie sichergestellt ist. Der Sponsor muss sich hinsichtlich der Aufbewahrungspflicht der Zustimmung durch den Prüfer vergewissern (Teil der vertraglichen Vereinbarung) und diesen über das Ende der Archivierungsfrist informieren.

Es sei darauf hingewiesen, dass sich nationale gesetzliche Aufbewahrungsfristen (z. B. wie durch das Krankenanstaltengesetz vorgegeben) von den GCP Forderungen, je nach Dokument (wie z.B. für Krankenakte, bildgebende Diagnostik, etc.) teils deutlich unterscheiden können.

Achtung: Bei „direct data entry“ (Daten, die ohne zusätzliche Source Daten direkt in Prüfbögen erfasst werden) sind diese als Teil der Krankenakte zu betrachten, wodurch die entsprechenden nationalen Anforderungen an die Archivierungsfristen für Krankenakte (§ 10 Krankenanstaltengesetz KAKuG bzw. Ärztegesetz) auch auf ausgefüllte Prüfbögen auszuweiten sind.

Änderung im Rahmen der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln: In Artikel 58 : „Archivierung des Master File über die klinische Prüfung“ wird folgendes gefordert: „Soweit in anderen Rechtsvorschriften der Union nicht ein längerer Zeitraum vorgeschrieben ist, bewahren Prüfer und Sponsor den Inhalt ihres Master File nach Beendigung der klinischen Prüfung mindestens 25 Jahre lang auf. Die Patientenakten der Prüfungsteilnehmer werden jedoch gemäß dem nationalen Recht aufbewahrt.“

Ist die Einhaltung der Normen ISO 15189, ISO 17025 oder EN ISO 9001:2000 im Qualitätssicherungssystem eines Labors, das an Studien nach GCP teilnimmt, erforderlich?

Die Einhaltung der genannten ISO-Normen bei klinischen Prüfungen ist vom Arzneimittelgesetz nicht verlangt.  Sie können bestenfalls als Qualitätsindikator betrachtet werden. Bei Laboranalysen, die zu klinischen Prüfungen gehören, sind die Bestimmungen der GCP einzuhalten. Diese setzt den Fokus u.a. auf Rekonstruierbarkeit der Abläufe, Zuordenbarkeit aller Tätigkeiten und Validität der Methoden bzw. Ergebnisse.  Besteht in einer Prüfeinrichtung bereits ein Qualitätssicherungssystem nach ISO-Normen, so ist sicherzustellen, dass eventuell bestehende Lücken zu den Anforderungen der GCP geschlossen werden.

Ist es möglich ein "mobiles Studienteam" an unserer Institution zu implementieren, das in vertraglich eingebundene fachärztliche Ordinationen "Satellitenzentren" geht, um dort die Studienaufgaben zu übernehmen?

Bei der Einrichtung von Satellitenzentren ergeben sich diverse Problemstellungen z.B..

  • die Wahrnehmung der Verantwortung der medizinischen Betreuung im Rahmen der Studie gemäß ICH GCP Artikel 4.3,
  • Qualifikation und Training des Personals sowie Eignung der Einrichtung z.B. im Notfall,
  • Rahmenbedingungen für Datenerhebung und -weitergabe sowie Datenschutzaspekte v.a. im Zusammenhang mit Monitoring und notwendige Einsichtnahme in die Krankenakte am Satellitenzentrum,
  • Lagerung der Prüfmedikation,
  • Einbeziehung der für die Satellitenzentren zuständigen Ethikkommissionen,
  • Vertragsgestaltung,
  • Transparenz der organisatorischen Rahmenbedingungen in den Antragsunterlagen

Aufgrund der resultierenden Komplexität wird die Umsetzung nicht empfohlen.

Gibt es Regelungen für die elektronische Archivierung von Studiendokumenten?

Die Voraussetzungen für eine elektronische Archivierung von Studienunterlagen ergeben sich aus den Anforderungen zur Dokumentation und Archivierung von Klinischen Prüfungen (AMG, Richtlinien 2001/20/EC, 2005/28/EC, 2001/83/EC, Eudralex Volume 10 chapter V, ICH GCP...), die für elektronische Dokumente auch zutreffen müssen.

Auszugsweise:

Richtlinie 2005/28: Kapitel 4 Artikel 17: Die wesentlichen Dokumente werden so archiviert, dass sie den zuständigen Behörden auf Verlangen rasch bereit gestellt werden können. 4 Artikel 20: Die zur Speicherung der wesentlichen Dokumente verwendeten Datenträger sind so zu beschaffen, dass sie für den Aufbewahrungszeitraum vollständig und lesbar bleiben und den zuständigen Behörden auf Anfrage zur Verfügung gestellt werden können. Jedwede Änderung an den Aufzeichnungen muss rückverfolgbar sein.

ICH GCP 5.5.3: When using electronic data handling and/or remote electronical trial data systems, the sponsor should a) ensure and document….requirements for completeness, accuracy, reliability, and consistent intended performance (i.e. validation). b) Maintain SOPs for using these systems. c) Ensure … that the data changes are documented and that there is no deletion of entered data (audit trail). d) Maintain a security system that prevents unauthorized access to the data. e) Maintain a list of the individuals who are authorized to make data changes. f) Maintain adequate backup of the data. g) Safeguard the blinding, if any (e.g. maintain the blinding during data entry and processing).

Eudralex Vol. 10 Chapter V: 4) Quality of essential documents: Essential documents should be complete, legible, accurate, and unambiguous; They should be signed and dated as appropriate; 5) Media to be used: Particular attention … electronic, magnetic, optical, or other non-indelible media. Controls… to ensure that these records cannot be altered without appropriate authorisation and the creation of an audit trail. Original records …transferred to other media for archiving, the system of transfer should be validated to ensure that information will not be lost or altered. Such transfers should be certified for accuracy and completeness by someone with appropriate authority (e.g. trial manager), as part of the quality assurance system.

Wichtig ist, dass Inspektionen durch die elektronische Archivierung nicht verzögert, erschwert oder unmöglich werden dürfen.
Die EMA GCP Inspectors Working Group hat an einem Reflection Paper zu diesem Thema gearbeitet, welches unter folgendem Link verfügbar ist

Änderung im Rahmen der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln: In Artikel 58 : „Archivierung des Master File über die klinische Prüfung“ wird folgendes gefordert: „Soweit in anderen Rechtsvorschriften der Union nicht ein längerer Zeitraum vorgeschrieben ist, bewahren Prüfer und Sponsor den Inhalt ihres Master File nach Beendigung der klinischen Prüfung mindestens 25 Jahre lang auf. Die Patientenakten der Prüfungsteilnehmer werden jedoch gemäß dem nationalen Recht aufbewahrt.“

Ist es möglich, dass nicht-ärztliches Studienpersonal die SAE Meldung an den Sponsor durchführt? Muss der Nachweis des Zeitpunktes der Meldung am Prüfzentrum vorhanden sein?

Die SAE Meldung des Prüfers an den Sponsor und die dabei notwendige Kausalbeurteilung ist eine wesentliche Grundlage für die Fallbewertung durch den Sponsor und für die ggfs. notwendige "expedited", also unmittelbare, Meldung an Behörden und Ethikkommissionen im Falle eines SUSARS.

Diese Meldung und ärztliche Beurteilung durch einen Prüfarzt (muss nicht der PI sein) kann nicht durch eine Meldung und Beurteilung durch nicht-ärztliches Personal ersetzt werden.

Es ist auch nicht ausreichend, wenn die ärztliche Beurteilung ausschließlich in den Source Daten vorliegt, da die ärztliche Kausalitätsbewertung und Beurteilung für den Sponsor unmittelbar durch die Meldung ersichtlich sein muss.

Als rechtliche Referenzen sind AMG § 36 Ziffer 9 in Verbindung mit dem § 41d sowie Artikel 4.3.1 ICH GCP heranzuziehen. Diese Vorgabe ist unabhängig von der Form der SAE Meldung (Papier, eCRF, Fax, etc.) gleichermaßen anzuwenden.

Generell ist weiters zu beachten, dass unabhängig von der Art der Meldung auch am Prüfzentrum die zeitgerechte Meldung an den Sponsor nachvollziehbar sein muss, z.B. über die Faxbestätigung, den Audittrail des eCRFs etc.

Ist bei einer Waage eine Eichung ausreichend, wenn damit das Gewicht im Rahmen einer klinischen Prüfung zu erheben ist. Ist zusätzlich zur Eichung auch eine Kalibrierung erforderlich?

Waagen, welche im Gesundheitswesen verwendet oder bereitgehalten werden, sind gemäß §11 Abs 2 des Maß- und Eichgesetzes, BGBl. Nr. 152/1950 in der geltenden Fassung, eichpflichtig. Auch Nacheichung und Fehlergrenzen sind gesetzlich festgelegt. Ob bei geeichten Waagen mit gültiger Plakette zusätzlich zu kalibrieren ist (Anmerkung: eine Eichung ist im Grunde eine Sonderform der Kalibrierung), hängt von den Anforderungen an die Messung bzw. vom örtlichen Qualitätssystem und den Herstellerempfehlungen ab.

Ist eine größere Genauigkeit zu kontrollieren als durch die Eichung abgedeckt oder sind Genauigkeit und Funktion in engeren Intervallen zu überprüfen, so wäre auch bei einer geeichten Waage zusätzlich eine Kalibrierung vorzunehmen. Die zeitlichen Abstände zwischen den Kalibrierungen sind daher den Anforderungen anzupassen und sollten die Herstellerempfehlungen berücksichtigen.

Seitens des BASG werden keine besonderen Kalibrierungsintervalle vorgeschrieben. Bei Inspektionen können jedoch die Begründung für die periodischen Funktionsüberprüfungen und die prinzipielle Eignung einer Waage (z.B. das Ausreichen der Genauigkeit) hinterfragt werden.

Ist die Verwendung einer elektronischen Probandenformation und Einwilligungserklärung möglich?

Dies ist nur möglich, wenn die elektronische Unterschrift die folgenden Anforderungen erfüllt:

  • Gemäß § 39 Abs. 2 AMG bedarf die Einwilligung eines Probanden zur Teilnahme an einer klinischen Prüfung der schriftlichen Form. Schriftlichkeit bedeutet iSd § 886 ABGB, dass ein Vertrag erst durch Unterschrift der Parteien zustande kommt. Eine Nachbildung der eigenhändigen Unterschrift auf technischem Weg ist nur da genügend, wo sie im Geschäftsverkehr üblich ist. Dies ist generell bei medizinischen Interventionen und im Besonderen bei klinischen Prüfungen nicht der Fall
  • Gemäß § 4 Abs. 1 Signaturgesetz erfüllt von den möglichen elektronischen Signaturarten nur die qualifizierte elektronische Signatur das rechtliche Erfordernis einer eigenhändigen Unterschrift. Diesbezüglich wird auf die Begriffsbestimmungen im §2 Signaturgesetz verwiesen.
  • Auch bei Verwendung einer elektronischen Signatur ist die Konformität mit Art. 4.8.8 ICH GCP zu gewährleisten. Das bedeutet, sowohl der Proband als auch der Prüfer bzw. dessen autorisierter Vertreter haben die Einwilligungserklärung mittels qualifizierter Signatur zu unterfertigen.

Es wird darauf hingewiesen, dass der Proband auch bei Verwendung eines elektronischen Einwilligungserklärungsformulares Kopien der Probandeninformation und unterzeichneten Einwilligungserklärung erhalten muss. Diese müssen iSd Art. 1.63 ICH GCP durch Unterschrift bzw. im Rahmen eines validierten Prozesses auf Übereinstimmung mit dem Original überprüft werden.

Unabhängig davon, kann zusätzliche elektronische Information zur Aufklärung hinzugezogen werden (z.B. Film, Audio, interaktive Programme), sofern diese validiert und von der Ethikkommission genehmigt ist.

Wie ist eine Änderung am Personal des Prüfzentrums in Bezug auf Amendments einzustufen und welche Meldeverpflichtungen bestehen?

Die Änderung des Prüfers ("Principle Investigators") ist eine substantielle Änderung für die Ethikkommission und daher von der Ethikkommission zu genehmigen. Ein neuer Prüfer darf seine Funktion erst nach Genehmigung durch die Ethikkommission aufnehmen.

Sonstige Änderungen im Team des Prüfers werden als nicht-substantielle Änderung eingestuft und sind daher nicht genehmigungspflichtig. Diese Änderungen sollten jedoch dokumentiert werden.  Im Falle von Änderungen beim ärztlichem Studienpersonal ("Sub-Investigators") sind die Änderungen der Ethikkommission jedoch zur Kenntnis zu bringen, bevor diese ihre Funktion aufnehmen.

Eine Information an das BASG ist nur erforderlich, wenn Inhalte des EudraCT Meldeformulars betroffen sind. Diese Meldung kann auch nachträglich erfolgen, sofern sie zeitnah vorgenommen wird.

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