Plasmaprodukte

Als Plasmaprodukte werden Arzneimittel bezeichnet, die aus menschlichem Plasma hergestellt werden. Die Blut- bzw. Plasmaspende (siehe Plasma Master File, PMF)  stellt dafür den Grundstein dar. Das menschliche Plasma ist Teil des menschlichen Blutes, setzt sich aus rund 90 Prozent Wasser und rund zehn Prozent gelösten Stoffen zusammen und ist eine durchsichtige, leicht gelbliche Flüssigkeit. Proteine stellen einen Großteil der im Plasma gelösten Stoffe dar. Einige dieser Proteine können durch Fraktionierung aus dem Plasma gewonnen und zu Arzneimitteln wie z. B. Immunglobulinen, Blutgerinnungsfaktoren, Fibrinkleber, C1 Esterase Inhibitor, Albumin weiterproduziert werden.

Das bekannteste Verfahren ist die so genannte COHN-Fraktionierung (und davon abgeleitete Verfahren). Diese wurde von E. Cohn 1940 entwickelt. Dabei wird tiefgefrorenes Plasma aufgetaut und unterläuft je nach gewünschtem Endprodukt Herstellungsschritte wie Präzipitationen, Adsorptionen, Filtrationen, Zentrifugationen, Chromatographien. Dadurch werden die gewünschten Proteine aus dem Plasma isoliert. Daran schließen Herstellungsschritte zur weiteren Reinigung und Konzentration, ggf. Gefriertrockung, sowie Formulierung und Abfüllung an. (siehe Sicherheit von Plasmaprodukten)

Zulassung von Plasmaprodukten

Die Zulassung eines Plasmaproduktes erfolgt entweder national, über DCP/MRP oder zentrales Verfahren. Die Zulassung beinhaltet jedoch eine Besonderheit im Vergleich zu anderen Arzneimitteln: Das so genannte Plasma Master File (PMF).

Sicherheit von Plasmaprodukten

Im menschlichen Plasma (Ausgangsmaterial für Plasmaprodukte) können Krankheitserreger enthalten sein (z.B. Bakterien, Pilze, Viren, Prionen). Aus diesem Grunde müssen diverse Vorkehrungsmaßnahmen getroffen werden, um solche Erreger entweder zu inaktivieren (unschädlich zu machen) oder abzureichern (Anzahl zu reduzieren). Diese Maßnahmen setzen sich aus drei Säulen zusammen:

  1. Der Spenderauswahl,
  2. der Testung der Spenden und
  3. der Inaktivierung/Entfernung von Erregern im Rahmen der Fraktionierung. 

Bezüglich Spenderauswahl und Testung siehe Plasma Master File (PMF).  

Pilze und Bakterien

Pilze und Bakterien werden durch die Sterilfiltration aus dem Plasma entfernt.

Viren

Plasmaprodukte gelten mittlerweile als sehr sichere Arzneimittel im Hinblick auf die Übertragung von Viren.  Maßgebend dafür war die  Einführung von spezifischen Inaktivierungs- bzw. Eliminierungsschritten wie Anwendung von Hitze, Nanofiltern oder von chemischen Substanzen.  Für die Zulassung muss vom Hersteller gezeigt werden, dass diese Verfahren  in der Lage sind, potentiell im Produkt vorhandene Viren effektiv abzureichern (Anzahl zu reduzieren) oder zu inaktivieren (unschädlich machen). Dies erfolgt in speziellen Studien unter Verwendung von Zielviren oder Modellviren. Der Herstellungsprozess eines Plasmaproduktes muss mindestens zwei solcher Schritte mit unterschiedlichen Wirkmechanismen aufweisen. Entscheidend bei der Einführung virusabreichernder/inaktivierender Schritte ist, dass die Produktqualität erhalten bleibt.

Prionen

mit krankmachenden Eigenschaften werden für die TSEs (Transmissible Spongiforme Enzephalopathien) verantwortlich gemacht. Zu den TSEs zählt auch die vCJD (variante Creutzfeldt-Jakob-Krankheit). vCJD gilt bis dato als jene TSE-Erkrankung, die nach dem Verzehr von BSE-verseuchtem Rindfleisch (Bovine Spongiforme Enzephalopathie – TSEErkrankung des Rindes) im Menschen auftritt. Im Falle von Prionen können von den zuvor genannten drei Säulen nur zwei Säulen angewendet werden: Hersteller müssen im Rahmen der Zulassung ihres Plasmaproduktes belegen, dass die Spenderauswahl den Gesetzen entspricht (siehe Plasma Master File). Da aber kein Testverfahren zur Testung des Blutes/Plasmas auf Prionen erhältlich ist, entfällt die zweite Säule. Als dritte Säule muss für die Zulassung gezeigt werden, dass der Herstellungsprozess in der Lage ist, etwaig im Plasma vorhandene Prionen in einem höchstmöglichen Ausmaß zu reduzieren (ähnliche Studien wie für die Virusinaktivierung/eliminierung).

Chargenprüfungspflicht

Arzneimittel, die aus humanem Plasma hergestellt werden (Plasmaprodukte), müssen von einem behördlichen Arzneimittelkontrolllabor (Official Medicines Control Laboratory, OMCL) geprüft und freigegeben werden, bevor sie vom Hersteller bzw. Zulassungsinhaber in Österreich auf den Markt gebracht werden dürfen. Das österreichische OMCL ist das Arzneimittelkontrolllabor des BASG.
Für Plasmaprodukte, die in Österreich zugelassen sind, können auch Chargenfreigabezertifikate von anderen OMCLs innerhalb der EU/ EWR-Staaten und der Schweiz anerkannt werden, wenn die Spezifikationen der Zulassung im Freigabeland mit den österreichischen Produktspezifikationen übereinstimmen.

Bei einem Antrag auf Chargenprüfung müssen die Chargendokumentation, die das Ausgangsmaterial, die Herstellung und die Ergebnisse der Testungen des Herstellers am Endprodukt beschreibt, und Prüfmuster (z.B. Plasmapoolproben und Endprodukte) beim OMCL eingereicht werden.

Das OMCL beurteilt an Hand der übermittelten Chargendokumentation und der Ergebnisse der analytischen Prüfungen der Qualitätskontrolle des Herstellers, ob die zur Freigabe beantragte Charge der Arzneispezialität den gültigen Monographien des Europäischen Arzneibuchs und den im Rahmen der Zulassung genehmigten Spezifikationen entspricht. Weiters werden an den Prüfmustern die in den produktspezifischen EDQM Leitlinien festgelegten Phase I Tests durchgeführt und überprüft, ob die Ergebnisse die Produktspezifikationen bestätigen. Bei den Phase I Tests handelt es sich in der Regel um Identitäts-, Reinheits- und Wirkwertbestimmungen. Als Sicherheitstest werden die Plasmapools auf Virusmarker getestet.

Entsprechen die Dokumentation und die Ergebnisse der Tests, wird vom OMCL ein  EU- Chargenfreigabe-Zertifikat ausgestellt, das von anderen OMCLs in der EU und im EWR sowie der Schweiz anerkannt werden muss.

Wenn es aufgrund der vorgelegten Chargendokumentation oder der Analysenergebnisse zu einer Beanstandung der Charge kommt, wird der Antragsteller vom OMCL kontaktiert und über die Gründe der Beanstandung informiert. Auf Wunsch des Antragstellers ist eine abschließende Diskussion der Datenlage im Sinne eines Parteiengehörs am OMCL möglich. Wird die Charge abgelehnt, so wird vom OMCL das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) über die Ablehnung und die Gründe für diese informiert. Die formelle Ablehnung erhält der Antragsteller in schriftlicher Form. Der Antragsteller kann nun vom BASG eine Entscheidung über die Freigabe der Charge verlangen. Diese ist vom BASG innerhalb von 30 Tagen zu erledigen, wobei auch hier die Nachforderung von weiteren Daten (einschließlich Analysenergebnissen) die Frist hemmt.

Die Meldung einer Ablehnung einer Charge muss vom OMCL an das Netzwerk der europäischen Arzneimittelkontrolllabore gemeldet werden (Rapid Information).

Plasma Master File

Das Plasma Master File (PMF) bezeichnet einen Teil jenes Zulassungsdossiers, das für die Zulassung eines Plasmaproduktes  vorgelegt werden muss. Der PMF-Teil deckt folgende Inhalte (grob zusammengefasst) ab: 

  • Kriterien zur Auswahl der Plasmaspender: Diese sind EU-weit gesetzlich geregelt und müssen eingehalten werden. Die Kriterien gliedern sich in solche, die den Spenderschutz, und solche, die den Schutz des Empfängers gewährleisten. Die Kriterien zum Schutz des Empfängers gliedern sich in Ausschlusskriterien und Rückstellungskriterien (vorübergehender Ausschluss). 
  • Blutspende/Plasmaspende: Die Spende erfolgt als Vollblutspende oder als Plasmapheresespende. Bei der Plasmapherese wird das Blut des Spenders durch eine Kanüle im Arm in eine Maschine gepumpt, die die Blutzellen vom Plasma trennt. Am Ende des Prozesses werden die Zellen durch dieselbe Kanüle in den Körper des Spenders zurückgeführt. Im Spendenbeutel verbleibt das Plasma (gelbliche Flüssigkeit). Bei der Vollblutspende erfolgt nach der Spende eine Filtration (zur Abscheidung von weißen Blutkörperchen und Blutplättchen), danach eine Zentrifugation und Separation. Als Ergebnis erhält man das Erythrozytenkonzentrat (Blutkonserve) und Plasma, das schockgefroren und danach tiefgefroren gelagert wird (Fresh Frozen Plasma). 
  • Testung der Spenden inkl. angewendeter Testkits: Die Erstspende wird getestet, um die Sicherheit und Qualität sicherzustellen. Wenn der betreffende Spender eine zweite Spende geleistet hat und deren Sicherheit bestätigt wurde, wird die Erstspende zur Verarbeitung freigegeben. Getestet wird auf HIV, Hepatitis B, Hepatitis C und andere Krankheitserreger. Alle Spenden, bei denen ein Virustest positiv ausfällt, werden verworfen.
  • Die Epidemiologie, die darauf schließen lässt, ob sich in jenen Bereichen, in denen die Spender leben, bestimmte Infektionskrankheiten ausbreiten oder zurückgehen. 
  • Testung der Plasmapools inkl. angewendeter Testkits: Der Plasmapool wird beim Hersteller des Plasmaproduktes folgendermaßen kreiert: Tiefgefrorene Plasmaspenden werden entpackt und in einem Stahltank unter Rühren aufgetaut. Aus diesem Plasmapool werden Proben für die Testung gezogen. Die gezogenen Proben werden nicht nur durch den Hersteller, sondern auch durch die Behörde getestet (siehe Plasmapooltestung durch die Behörde).
  • Das so genannte „Look Back System“ : die Rückverfolgbarkeit vom Plasmapool auf die einzelne Spende und umgekehrt. 
  • Spendezentren, Labors, Transportfirmen, Lager des Plasmas (Drittländer und EU): Für all diese muss die genaue Adresse sowie das Datum der letzten behördlichen Inspektion angegeben werden.

2004 wurde EU-weit ein eigenes zentrales Zulassungsverfahren für das PMF ins Leben gerufen: Dieses Zulassungsverfahren wird als „Plasma Master File (PMF) - Zertifizierung“ bezeichnet und von der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) koordiniert. Nach positiver Begutachtung eines PMFs erhält der Hersteller ein so genanntes PMF-Zertifikat und hiermit eine EU-weite Zulassung für dieses Ausgangsmaterial. Das PMF-Zertifikat ist ein Jahr gültig, da jedes PMF jährlich durch die Behörden re-evaluiert werden muss (Annual Update). Erst nach positiver Begutachtung des Annual Updates wird das Zertifikat, das wieder etwa ein Jahr Gültigkeit besitzt, neu ausgestellt. Auf diese Weise wurden bis dato EU-weit 13 PMFs zentral zugelassen.

Das BASG deckt nicht nur die Begutachtung von PMFs ab, sondern auch die verbundenen behördlichen Inspektionen, sowohl in USA als auch in der EU, sowie die Plasmapooltestung.

Plasmapooltestung durch die Behörde

Wie beschrieben, werden aus dem Plasmapool Proben für eine Testung gezogen. Es muss verpflichtend auf HIV-Antiköper, Hepatitis B-Antigen  und Hepatitis C Virus RNA getestet werden. Wird das Ausgangsmaterial für die Herstellung von spezifischen Immunglobulinen für die Rhesus Prophylaxe verwendet, muss zusätzlich auf Parvo-Virus B19 DNA getestet werden. Für virusinaktiviertes, gepooltes Plasma muss zusätzlich zu den bereits erwähnten Testen auf virale Marker auf Hepatitis A-RNA und Hepatitis E-RNA getestet werden.


Für die Herstellung von Plasmaprodukten dürfen nur Plasmapools verwendet werden, bei denen die Testung mit dafür geeigneten Methoden auf die oben genannten viralen Marker ein entsprechendes Ergebnis ergibt (HIV, Hepatitis A, B und C „nicht nachweisbar“, Parvo B19  „< 10U/ml“). Dadurch ist gewährleistet, dass eine Übertragung dieser Viren auszuschließen ist.


Die Testung muss sowohl vom Hersteller, als auch von einem behördlichen Arzneimittelkontrolllabor durchgeführt werden. Der Hersteller erhält vom OMCL ein  Plasmapoolzertifikat, das die Freigabe des Plasmas bestätigt.

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