CEP - Certification of suitability
CEP - Certification of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia.
Referenz: EDQM
1. Welche Informationen müssen im Wirkstoff-Teil des Dossiers abgebildet werden, wenn ein CEP eingesetzt wird?
Im Jänner 2024 veröffentlichte die europäische Arzneimittelagentur EMA ein Q&A-Dokument mit dem Titel „How to use a CEP in the context of a Marketing Authorisation Application (MAA) or a Marketing Authorisation Variation (MAV)”, welches detaillierte Empfehlungen für den Inhalt eines Zulassungsdossiers beinhaltet, wenn ein CEP die Wirkstoffdokumentation repräsentiert. Dabei wird auch auf Spezialfälle (z.B. im Fall von sterilen Wirkstoffen) und auf Life-Cycle-Erwägungen eingegangen.
2. Was sind häufig auftretende Mängel im Zusammenhang mit der Verwendung eines CEPs für die Wirkstoffdokumentation?
Stabilitätsdaten: Ein häufig beobachteter Mangel betrifft die fehlende Präsentation von Stabilitätsdaten in Fällen, in denen am CEP keine Re-test Periode angegeben wird. Antragsteller seien in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen, in solchen Fällen eigene Stabilitätsdaten des Wirkstoffes in Übereinstimmung mit relevanten Stabilitätsleitlinien im entsprechenden Abschnitt des Dossiers abzulegen.
Verunreinigungen: Antragsteller sind verantwortlich, ausreichend Informationen über tatsächliche und potentielle Verunreinigungen des Wirkstoffes vom CEP-Inhaber zu erlangen, um auch eine adäquate Wirkstoffspezifikation zu etablieren. Produktspezifische relevante Informationen, insbesondere zu elementaren Verunreinigungen und Nitrosamin-Verunreinigungen, sollen ggfs. in Abschnitt 3.2.P.5.5/5.6 abgebildet werden.
Weiters wird darauf aufmerksam gemacht, dass die Grenzwerte und Kontrollstrategie für Verunreinigungen, welche im Rahmen der CEP-Begutachtung von der EDQM etabliert wurden, auf der maximalen Tagesdosis und dem Verabreichungsweg des Wirkstoffes in bereits zugelassenen Arzneiprodukten basieren. Daher sind Antragsteller dazu angehalten, die Angemessenheit der Grenzwerte und Kontrollstrategie für ihr Produkt und dessen spezifische Indikationen, Therapiedauer sowie Tagesmaximaldosis zu prüfen.
CEP-Untertitel: Jegliche Aspekte der Wirkstoffqualität, die nicht durch das CEP abgedeckt und gleichzeitig für das Fertigprodukt von Relevanz sind, sind vom Antragsteller im Dossier zu adressieren. Enthält beispielsweise ein CEP keinen Untertitel für Mikronisierung (micronized), dann wurde dieser Aspekt bei der Ausstellung des CEPs nicht berücksichtigt. Daher muss der Antragsteller eigene relevante Daten (siehe obiges EMA Q&A-Dokument) generieren und in den entsprechenden Abschnitten des Dossiers ablegen, sofern der Antragsteller beabsichtigt den Wirkstoff in mikronisierter Form im Fertigprodukt einzusetzen.
Heparine: Im Falle von Heparinen und Heparin-Derivaten, welche als biologische Produkte klassifiziert sind, wird bei Neuzulassungen und Änderungsanträgen eine vollständige Wirkstoff-Dokumentation im Dossier erwartet, da diese nicht durch ein CEP ersetzt werden kann. Bei Produkten, welche ein altes, nicht von der EDQM widerrufenes CEP verwenden, wird im Falle eines Dossier-Updates erwartet, dass eine vollständige Dokumentation in Modul 3 vorgelegt wird. Eine Bestätigung, dass diese Dokumentation dem von der EDQM begutachteten CEP-Dossier entspricht, ist beizufügen.
CEP-Update/neues CEP mit neuer Nitrosamin-Verunreinigung: Wird im Rahmen einer CEP-Revision eine neue Nitrosamin-Verunreinigung auf einem CEP angeführt, dann sind Antragsteller/Zulassungsinhaber dazu angehalten, im Rahmen des entsprechenden Änderungsantrages der Zulassung des betroffenen Arzneimittels die Kontrollstrategie dieser Nitrosamin-Verunreinigung auf der Ebene des Fertigproduktes zu beschreiben und zu rechtfertigen.
Dabei sind Risikofaktoren, die potentiell zur Entstehung der Nitrosamin-Verunreinigung während der Herstellung des Fertigproduktes sowie während dessen Lagerung beitragen können, zu diskutieren. Falls ein entsprechendes Risiko identifiziert wird, sind zusätzlich Testergebnisse für das Fertigprodukt, sowie Beschreibung und Validierung der verwendeten Methode miteinzureichen.
Wenn ein neues CEP für die Wirkstoffdokumentation eines zugelassenen Arzneimittels eingereicht wird, ist analog vorzugehen.
Bezüglich potentieller Risikofaktoren im Fertigprodukt, sowie der gegebenenfalls erforderlichen Testung wird auch auf EMA/409815/2020 (Q&A 4 bzw. Q&A 8 und 9) verwiesen.
3. Was ist das CEP 2.0?
Das CEP 2.0 wurde von der EDQM mit dem Ziel geschaffen, verbesserte Benutzerfreundlichkeit und erhöhte Transparenz der relevanten Informationen zu gewährleisten, ohne dabei die regulatorische Belastung zu erhöhen. Neben einer Reihe technischer und regulatorischer Anpassungen wurden auch inhaltliche Änderungen vorgenommen, unter anderem betreffend die auf dem CEP 2.0 präsentierte Informationen zur Kontrolle des Wirkstoffes. So werden nun auch die Spezifikation des CEP-Inhabers (entsprechend Abschnitt 3.2.S.4.1) oder die Qualität des Wassers in den letzten Schritten der Synthese auf dem CEP angegeben.
Die EDQM führt eine umfassende FAQ-Seite, die weitergehende Informationen zum CEP 2.0 enthält: faq.edqm.eu/display/FAQS/CERTIFICATION+OF+SUBSTANCES+FOR+PHARMACEUTICAL+USE
