Pflanzliche Arzneimittel

1. In welchem Format sind die Unterlagen einzureichen?

Anträge auf Registrierung eines traditionellen pflanzlichen Arzneimittels können gemäß AMG in der geltenden Fassung gestellt werden. Die für die Registrierung notwendigen Unterlagen sind im §12a AMG definiert, diese sind im CTD-Format einzureichen.

2. Welches Antragsformular ist für die Registrierung eines traditionellen pflanzlichen Arzneimittels zu verwenden?

Informationen zur Übermittlung von Unterlagen siehe Leitfaden L_Z45_Leitfaden_zur_Elektronischen_Einreichverordnung_EEVO.

3. Unter welchen Voraussetzungen kann ein Arzneimittel nach §12 AMG registriert werden?

Der Antragsteller muss folgende Punkte nachweisen:

 

  • Anwendungsgebiete entsprechen ausschließlich denen traditioneller pflanzlicher Arzneimittel.
  • Das Arzneimittel ist nach Zusammensetzung und Verwendungszweck dazu bestimmt, ohne Verschreibung angewendet zu werden.
  • Das Arzneimittel ist ausschließlich in einer bestimmten Stärke und Dosierung zu verabreichen.
  • Eine entsprechende Zubereitung ist seit mindestens 30 Jahren medizinisch in Verwendung, davon mindestens 15 Jahre im Europäischen Wirtschaftsraum.
  • Die Angaben über die traditionelle Verwendung, einschließlich Unbedenklichkeit und Plausibilität der Wirksamkeit sind ausreichend belegt.
  • Der Nachweis kann in Form bibliographischer Angaben oder in Form eines Berichts eines Sachverständigen erfolgen. Der Nachweis entfällt, wenn auf eine Pflanzenmonographie des Ausschusses für pflanzliche Arzneimittel nach Art. 16h Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG Bezug genommen wird.
  • Bei Kombinationen mit Vitaminen und Mineralstoffen oder wenn die Arzneispezialität mehr als einen Wirkstoff enthält, sind die Angaben über die Kombinationen vorzulegen. Ist die traditionelle Anwendung für die Kombination, nicht aber für die einzelnen Wirkstoffe belegt, so sind auch Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen vorzulegen.
  • Nachweis eines Pharmakovigilanzverantwortlichen, Nachweis der notwendigen Infrastruktur, Beschreibung des Pharmakovigilanz- und gegebenenfalls des Risikomanagementsystems.
  • Details siehe §12 und §12a AMG

4. Was ist ein "entsprechendes" Arzneimittel im Sinne des §12a AMG?

Es gelten die Grundregeln: derselbe Wirkstoff, derselbe oder ähnlicher Verwendungszweck, äquivalente Stärke und Dosierung, derselbe oder ähnlicher Verabreichungsweg.


Gerade bei Extrakten aus Arzneidrogen ist der Begriff "derselbe Wirkstoff" schwierig zu interpretieren. Es handelt sich in jedem Fall um Gleichheit bezüglich der Stammpflanze(n), des Pflanzenteils, des Extraktionsmittels und um Ähnlichkeit bezüglich der Konzentration des Extraktionsmittels (bes. bei Wasser-Alkohol-Mischungen) sowie des Droge-Extrakt-Verhältnisses. Das traditionelle pflanzliche Arzneimittel muss sich daher sehr eng an den publizierten Daten oder an anderen Arzneimitteln orientieren.

5. Kann ein Extrakt, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in GCP-konformen klinischen Studien belegt wurde, mit der gleichen Indikation als traditionelles Arzneimittel registriert werden?

Nein. In diesem Fall muss der Weg der bibliographischen Zulassung nach "well-established use" oder eine Vollzulassung gewählt werden.

6. Wie kann der Nachweis der traditionellen Nutzung erbracht werden?

Es sind alle Arten von wissenschaftlichen Dokumenten geeignet. Wichtig ist auch, dass belegt werden kann, dass die medizinische Anwendung nicht punktuell, sondern tatsächlich über einen längeren Zeitraum innerhalb der geforderten 30 Jahre erfolgt ist.

7. Welche qualitativen Anforderungen werden an traditionelle pflanzliche Arzneimittel gestellt?

Der Qualitätsaspekt eines Arzneimittels ist von seiner traditionellen Verwendung unabhängig, so dass hinsichtlich der erforderlichen physikalisch-chemischen, biologischen und mikrobiologischen Tests keine Ausnahmen gewährt werden sollten.


Es ist zu erwarten, dass in traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln Arzneidrogen verarbeitet werden, die nicht in Arzneibüchern monographiert sind und für die eventuell nur eingeschränkte analytische Verfahren publiziert sind. Die Beurteilung der Qualität traditioneller pflanzlicher Arzneimittel muss sich daher von Fall zu Fall an der Zusammensetzung und an den konkreten analytischen Möglichkeiten orientieren.

8. Sind Stabilitätsprüfungen für traditionelle pflanzliche Arzneimittel notwendig?

Ja, sowohl für den Wirkstoff als auch für das Fertigprodukt. Die Daten sind den Registrierungsunterlagen beizulegen.


Wenn entsprechende Lagerungshinweise vorgesehen sind, kann auch auf Stresstests bei höheren Temperaturen verzichtet werden.


Die Wahl geeigneter analytischen Marker kann, speziell für Zubereitungen aus mehreren Arzneidrogen, schwierig sein. Der Antragsteller könnte daher auch versuchen zu belegen, dass die Extrakte in ihrer Gesamtheit hinreichend stabil sind.

9. Müssen bei Teemischungen Arzneidrogen mit ätherischem Öl nach Ende der Laufzeit den Guidelines zur Stabilität (d.h. Abweichung +- 10% vom Ausgangswert) entsprechen oder genügt es, wenn nach Ende der Laufzeit die Anforderungen des Arzneibuchs erfüllt we

Arzneidrogen, die in einem Arzneibuch enthalten sind, müssen bis zum Ende der Laufzeit den Anforderungen des Arzneibuchs entsprechen.


Für nicht monographierte Arzneidrogen muss der Gehalt an ätherischem Öl am Ende der Laufzeit innerhalb der in der wissenschaftlichen Literatur genannten üblichen Grenzen liegen.

10. Können traditionell pflanzliche Arzneimittel in MR-/DC-Verfahren registriert werden?

Wenn das Arzneimittel einer HMPC-Monographie oder einem Listeneintrag gemäß Artikel 16f Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG entspricht, dann sind MR-/DC-Verfahren anzuwenden. Wenn das Arzneimittel nicht einer HMPC-Monographie entspricht, können diese Verfahren auf freiwilliger Basis angewendet werden. Der Antragsteller muss die Zustimmung aller in Erwägung gezogenen Staaten einholen. Siehe auch FAQs zu traditionell pflanzlichen Arzneimitteln des CMDh.

11. Wie ist eine pflanzliche Zubereitung definiert?

“Pflanzliche Zubereitungen” sind Zubereitungen, die dadurch hergestellt werden, dass pflanzliche Stoffe Behandlungen wie Extraktion, Destillation, Pressung, Fraktionierung, Reinigung, Konzentrierung oder Fermentierung unterzogen werden. Diese umfassen zerriebene oder pulverisierte pflanzliche Stoffe, Tinkturen, Extrakte, ätherische Öle, Presssäfte und verarbeitete Ausscheidungen von Pflanzen. Der Grad der Reinigung, Fraktionierung oder Konzentration wird im Gesetz nicht definiert und limitiert. Deshalb sind auch aufgereinigte Substanzen aus pflanzlichen Quellen (z.B. D-Campher) als Wirkstoff für traditionell pflanzliche Arzneimittel akzeptabel. Siehe auch regulatorische FAQs des HMPC.

12. In traditionell pflanzlichen Arzneimitteln können pflanzliche Wirkstoffe mit Vitaminen und Mineralstoffen kombiniert werden. Wie ist in so einem Fall der Nachweis der 30-jährigen medizinischen Verwendung zu erbringen?

Der Nachweis der 30-jährigen medizinischen Verwendung ist für den pflanzlichen Wirkstoff oder die Kombination der pflanzlichen Wirkstoffe zu erbringen. Für ergänzende Vitamine und Mineralstoffe ist der Nachweis zu erbringen, dass sie im Hinblick auf das Anwendungsgebiet die Wirkung der pflanzlichen Wirkstoffe in der gegebenen Dosierung ergänzen.

13. Was bedeutet „well-established use“ in Bezug auf pflanzliche Arzneimittel, welche Unterlagen sind einzureichen?

Der Begriff „well-established use“ entspricht der bibliographischen Zulassung gemäß §10a AMG. Für pflanzliche Arzneimittel ist bei der Erstellung des Dossiers besonders darauf zu achten, dass die publizierten nicht-klinischen und klinischen Daten mit pflanzlichen Zubereitungen generiert wurden, die dem beantragten Wirkstoff formal identisch sind (gleiche Stammpflanze, gleicher Pflanzenteil, gleiches Auszugsmittel, gleiches DEV). Chemisch-analytische Vergleiche des beantragten Wirkstoffs mit dem Referenzprodukt können verlangt werden.
Die nicht-klinischen und klinischen Daten müssen den aktuellen wissenschaftlichen Kriterien entsprechen. Entspricht das Arzneimittel einer HMPC-Monographie, dann können die entsprechenden Inhalte der Module 2.4 und 2.5, 4 und 5 durch einen Verweis auf die Monographie und den dazugehörigen Assessmentreport ersetzt werden. Die seit Erstellung der HMPC-Monographie publizierte relevante Literatur ist gegebenenfalls zusätzlich aufzunehmen und gemeinsam mit dem Assessmentreport des HMPC zu diskutieren.

14. Welches Antragsformular ist für die Zulassung eines pflanzlichen Arzneimittels nach ‚well-established use‘ zu verwenden?

Informationen zur Übermittlung von Unterlagen siehe Leitfaden L_Z45_Leitfaden_zur_Elektronischen_Einreichverordnung_EEVO.

15. Pyrrolizidinalkaloide (PA): Müssen alle pflanzlichen Zubereitungen (Teedrogen, Extrakte) auf PA getestet werden?


Aktuell nein.
Da in jüngster Zeit Pyrrolizidinalkaloide in pflanzlichen Zubereitungen festgestellt wurden, die aus Pflanzen hergestellt wurden, die keine Pyrrolizidinalkaloide biosynthetisieren, sind Analysen erforderlich, um das Risiko bewerten zu können und für die Sicherheit der Patienten entsprechende Maßnahmen setzen zu können. Bisherige Untersuchungen legen nahe, dass Verunreinigungen mit Beikräutern dafür verantwortlich sein könnten. Da bereits sehr wenige Individuen von Beikräutern (wie etwa Arten der Gattung Senecio, Greiskraut) zu toxikologisch relevanten Konzentrationen in Arzneimitteln führen können, reichen Maßnahmen gemäß Good Agricultural and Collection Practice GACP nicht aus, um die Qualität zu sichern.
Aus bisher vorliegenden Daten ist ersichtlich, dass vor allem
•    Johanniskraut (Hyperici herba),
•     Passionsblumenkraut (Passiflorae herba),
•     Kamille (Matricariae flos),
•     Frauenmantelkraut (Alchemillae herba),
•     Süßholzwurzel (Liquiritiae radix),
•     Melisse (Melissae folium),
•     Pfefferminze (Menthae piperitae folium),
•     Salbei (Salviae folium),
•     Löwenzahnkraut mit Wurzel (Taraxaci herba cum radice),
•     Thymian (Thymi herba),
•     Schachtelhalmkraut (Equiseti herba),
•     Brennnesselwurzel (Urticae radix),
•     Brennnesselkraut, -blätter (Urticae herba, Urticae folium)
•     und Zubereitungen daraus
PA in zum Teil erheblichen Mengen aufweisen. Deshalb müssen ab sofort von den Zulassungsinhabern / Inhabern einer Registrierung von pflanzlichen Arzneispezialitäten, traditionellen pflanzlichen Arzneispezialitäten, apothekeneigenen und homöopathischen Arzneispezialitäten mit pflanzlichen Wirkstoffen aus den oben genannten Arzneipflanzen oder daraus hergestellten Zubereitungen Daten zum Gehalt an toxischen Pyrrolizidinalkaloiden erhoben werden. Ätherische Öle sind gegenwärtig von dieser Verpflichtung ausgenommen.
Das BASG behält sich vor, die Liste der zu untersuchenden Pflanzen und Zubereitungen in Abhängigkeit von den erhobenen Daten zu ändern.
Unabhängig von dieser Liste müssen alle pflanzlichen Zubereitungen (Teedrogen, Extrakte) auf PA getestet werden, die von Pflanzen gewonnen werden, die selbst PA biosynthetisieren (z.B. Arten der Gattungen Cynoglossum, Petasites, Senecio, Jacobaea, Symphytum, Eupatorium, Tussilago).


16. Pyrrolizidinalkaloide (PA): Welche Grenzwerte an PA sind für pflanzliche Arzneimittel anzuwenden?

Die Grenzwerte haben den Empfehlungen des Ausschusses für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zu entsprechen (EMA/HMPC/328782/2016). Das Limit von 1,0 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis der Arzneispezialität darf nicht überschritten werden. Eine entsprechende Prüfung ist in die Freigabespezifikation des Fertigprodukts aufzunehmen. In Abhängigkeit von den Analysenergebnissen ist folgendes Testschema anzuwenden:

 

  1.  Keine oder sehr geringe Kontamination
    90% der untersuchten Muster einer pflanzlichen Zubereitung eines bestimmten Rohstofflieferanten haben einen PA-Gehalt von <= 0.1 µg bezogen auf die maximale Tagesdosis laut genehmigter Fachinformation, kein Muster enthält mehr als 0.35 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis: Skip testing ist akzeptabel. Der Testplan ist auf Basis der Daten festzulegen.
  2.  Geringe Kontamination
    90% der untersuchten Muster einer pflanzlichen Zubereitung eines bestimmten Rohstofflieferanten haben einen PA-Gehalt von <= 0.35 µg bezogen auf die maximale Tagesdosis laut genehmigter Fachinformation, kein Muster enthält mehr als 1.0 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis: Skip testing in kürzeren Intervallen ist akzeptabel. Der Testplan ist auf Basis der Daten festzulegen.
  3.  Relevante Kontamination
    Wenn die Kategorien A oder B nicht zutreffend sind, ist eine Routineprüfung auf PA in der Freigabespezifikation festzulegen. Der akzeptable Maximalgehalt darf 1.0 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis nicht übersteigen.

 

Im Dossier ist auf das Risiko der Kontamination mit PA entsprechend einzugehen.

17. Wie soll die Analyse der PA-Kontamination durchgeführt werden?

Die tatsächliche Prüfung soll bevorzugt am Extrakt, in begründeten Ausnahmefällen evtl. auch am Ausgangsmaterial erfolgen (z.B. Arzneitees). Bei Prüfung am Ausgangsmaterial ist besondere Sorgfalt auf die Planung der Probennahme zu legen (Risiko von Spot contamination). Die Analysenergebnisse können rechnerisch auf das Fertigprodukt umgelegt werden. Im Fall von Kombinationsarzneimitteln ist der Beitrag aller Wirk- und Hilfsstoffe zur Gesamtkontamination zu berücksichtigen.
Es wird empfohlen, die vom deutschen Bundesinstitut für Risikobewertung publizierte SPE-LC-MS/MS Methode zu verwenden (BfR-PA-Tea-2.0/2014). Andere Methoden sind akzeptabel sofern die Validierung gemäß ICH Q2 (R1) erfolgt ist.

18. Wie ist die Risikobewertung bezüglich Metallverunreinigungen in Hilfsstoffen und im Fertigprodukt unter Berücksichtigung von Kapitel 5.20 in Ph. Eur. für pflanzliche Arzneimittel zu erbringen?

Pflanzliche Arzneimittel sind von den Bestimmungen in Kapitel 5.20 ausgenommen. Dennoch ist zu gewährleisten, dass pflanzliche Arzneimittel bezüglich der Kontamination mit elementaren Verunreinigungen eine adäquate Qualität aufweisen.

Die Risikobewertung soll anhand der für alle Arzneimittel zutreffenden Leitlinie für die formalisierte Risikobewertung zur Ermittlung der angemessenen guten Herstellungspraxis für Arzneiträgerstoffe in Humanarzneimitteln (2015/C 95/02) erfolgen.

Erstellt am: 15.04.2009 | Geändert am: 15.02.2019

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